中國獸藥研究與應用全書：獸藥安全性與有效性評價

第1章獸藥安全性和有效性評價概述1
1.1獸藥安全性評價3
1.1.1獸藥安全性和有效性相關指導原則概述4
1.1.2獸藥安全性評價內容8
1.2獸藥有效性評價17
1.2.1證明有效性可能需要的試驗項目18
1.2.2VICH有效性指導原則概述19
1.2.3EMA/FDA有效性指導原則概述26
參考文獻30
第2章獸藥安全性評價的一般毒性試驗31
2.1急性毒性試驗32
2.1.1基本概念及試驗目的32
2.1.2急性毒性試驗設計33
2.1.3急性毒性評價42
2.2蓄積毒性試驗44
2.2.1基本概念及試驗目的44
2.2.2蓄積毒性試驗方法44
2.2.3蓄積毒性評價47
2.3亞慢性和慢性毒性試驗47
2.3.1基本概念及試驗目的47
2.3.2亞慢性毒性試驗設計48
2.3.3慢性毒性試驗設計52
2.3.4亞慢性和慢性毒性評價55
參考文獻57
第3章獸藥安全性評價的特殊毒理學試驗58
3.1遺傳毒性試驗59
3.1.1DNA結構與細胞遺傳學59
3.1.2體外遺傳毒性試驗64
3.1.3體內遺傳毒性試驗68
3.1.4遺傳毒性標準試驗組合原則70
3.2致癌試驗71
3.2.1材料與方法71
3.2.2試驗步驟72
3.2.3數(shù)據(jù)處理與分析74
3.2.4結果評價74
3.2.5注意事項75
3.3生殖與發(fā)育毒性試驗75
3.3.1引言75
3.3.2試驗設計80
3.3.3結果評價84
3.3.4注意事項85
3.4藥物刺激性、過敏性和溶血性試驗85
3.4.1概述85
3.4.2刺激性試驗85
3.4.3過敏性試驗91
3.4.4溶血性試驗93
參考文獻94
第4章獸藥安全性評價中的體外試驗技術95
4.1細菌回復突變試驗（Ames試驗）96
4.1.1試驗目的和原理96
4.1.2試驗方法和步驟96
4.1.3試驗結果與評價100
4.2體外哺乳類細胞微核試驗101
4.2.1試驗目的和原理101
4.2.2試驗方法和步驟102
4.2.3試驗結果與評價106
4.3體外哺乳類細胞染色體畸變試驗106
4.3.1試驗目的和原理106
4.3.2試驗方法和步驟106
4.3.3試驗結果與評價110
4.4體外哺乳類細胞TK基因突變試驗110
4.4.1試驗目的和原理110
4.4.2試驗方法和步驟111
4.4.3試驗結果與評價115
4.5其他體外試驗116
4.5.1體外哺乳類細胞HGPRT基因突變試驗116
4.5.2藥物溶血性研究120
參考文獻123
第5章獸藥的劑型、給藥途徑和給藥劑量設計124
5.1引言125
5.2機制125
5.2.1局部作用126
5.2.2吸收和分布126
5.2.3代謝128
5.3常見給藥途徑129
5.3.1皮膚給藥129
5.3.2注射給藥130
5.3.3內服給藥130
5.3.4其他途徑給藥131
5.4受試物的劑型131
5.4.1經皮給藥制劑131
5.4.2內服劑型134
5.4.3非腸道給藥劑型140
5.5給藥量的計算143
5.5.1傳統(tǒng)的劑量滴定試驗143
5.5.2PK/PD方法計算給藥劑量144
5.5.3給藥劑量的換算145
5.6賦形劑和輔藥145
5.6.1輔料及附加劑概述145
5.6.2液體制劑的輔料146
5.6.3固體制劑的輔料147
參考文獻148
第6章免疫毒理學在獸醫(yī)開發(fā)中的應用149
6.1引言150
6.2免疫系統(tǒng)概況151
6.2.1免疫系統(tǒng)152
6.2.2免疫系統(tǒng)的組成152
6.3免疫毒性效應155
6.3.1免疫抑制155
6.3.2免疫刺激158
6.4免疫系統(tǒng)的評價159
6.4.1免疫病理學評價160
6.4.2體液免疫161
6.4.3細胞免疫162
6.4.4非特異性免疫162
6.4.5變態(tài)反應163
6.4.6宿主抵抗力試驗164
6.4.7免疫毒理學評價的替代方法164
參考文獻166
第7章獸藥評價中的藥代、毒代動力學167
7.1房室模型與非房室模型168
7.1.1房室模型的基本概念168
7.1.2非房室模型的概念175
7.1.3統(tǒng)計矩的基本概念175
7.2非線性藥代、毒代動力學176
7.3生物利用度、生物等效性及生物類似物評價177
7.3.1藥物制劑生物利用度研究和生物等效性評價的意義177
7.3.2藥物制劑生物等效性評價和臨床評價之間的關系177
7.3.3生物利用度研究和生物等效性評價的主要參數(shù)178
7.3.4影響生物利用度的因素178
7.3.5生物利用度的分類178
7.4群體藥代、毒代動力學模型179
7.4.1群體藥動學的概念179
7.4.2群體藥動學參數(shù)的估算方法分類180
7.4.3適用范圍181
7.5手性藥物的藥代動力學184
7.5.1手性藥物的吸收過程185
7.5.2手性藥物的分布過程186
7.5.3手性藥物的代謝過程187
7.5.4手性藥物的排泄過程189
7.5.5手性轉化190
7.6臨床前藥代、毒代與臨床藥代動力學試驗191
7.6.1獸藥臨床前藥代試驗191
7.6.2藥代動力學與毒代動力學194
7.6.3獸用化學藥物臨床藥代動力學試驗194
7.7種屬間比例定量外推和低劑量外推197
7.7.1種屬間比例定量外推197
7.7.2低劑量外推200
參考文獻202
第8章獸藥MRL與休藥期制定203
8.1獸藥MRL的制定204
8.1.1最大無作用劑量206
8.1.2健康指導值的制定206
8.1.3危害特征描述206
8.2獸藥殘留檢測方法介紹和方法開發(fā)211
8.2.1簡介211
8.2.2樣品前處理技術211
8.2.3理化分析方法216
8.2.4獸藥殘留檢測方法開發(fā)和驗證217
8.2.5LC-MS/MS殘留確證檢測方法舉例224
8.3食品動物休藥期的制定232
8.3.1簡介232
8.3.2殘留消除試驗與休藥期的確定232
8.3.3休藥期的影響因素237
8.3.4家畜/家禽可食組織中藥物殘留消除試驗與休藥期制定238
8.3.5奶中藥物殘留消除試驗與棄奶期的制定240
8.3.6蛋中藥物殘留消除試驗與棄蛋期的制定241
8.3.7水產動物可食組織中藥物殘留消除試驗與休藥期的制定242
8.3.8小結243
參考文獻243
第9章獸藥靶動物安全性評價245
9.1毒性病理學246
9.1.1概述246
9.1.2毒性病理學常規(guī)技術265
9.1.3毒性病理學特殊技術267
9.2獸藥靶動物安全271
9.2.1概述271
9.2.2試驗設計272
9.2.3臨床病理學分析273
9.2.4組織病理學分析274
9.2.5免疫病理學分析277
9.3獸藥特殊靶動物安全280
9.3.1泌乳動物乳房刺激性試驗280
9.3.2對繁育食品動物生殖安全性評估281
9.3.3對產蛋雞生殖能力和產蛋能力的評估282
參考文獻282
第10章獸藥臨床有效性評價283
10.1臨床試驗的設計原則284
10.1.1臨床試驗方案的設計與撰寫284
10.1.2藥物臨床試驗的質量保證和數(shù)據(jù)管理287
10.2消化系統(tǒng)疾病獸藥臨床試驗的一般考慮293
10.2.1試驗目的294
10.2.2適應證的確定和受試動物的選擇294
10.2.3樣本量294
10.2.4對照組294
10.2.5研究終點295
10.2.6有效性評價295
10.2.7安全性評價295
10.2.8混雜因素的考慮296
10.2.9統(tǒng)計學要求296
10.2.10綜合考慮296
10.3抗菌藥物臨床試驗設計技術指導原則296
10.3.1概述296
10.3.2臨床試驗的一般考慮297
10.3.3抗菌藥物臨床試驗方案設計的考慮297
10.4伴侶動物用細胞毒類抗腫瘤藥物臨床試驗設計及評價要點301
10.4.1Ⅰ期臨床試驗設計及評價要點301
10.4.2Ⅱ期臨床設計及評價要點303
10.4.3Ⅲ期臨床設計及評價要點304
10.4.4討論305
10.5伴侶動物用非細胞毒類抗腫瘤藥臨床試驗設計及評價要點305
10.5.1Ⅰ期臨床試驗設計及評價要點306
10.5.2Ⅱ期臨床設計及評價要點307
10.5.3Ⅲ期臨床設計及評價要點308
10.5.4靶動物安全性試驗309
10.5.5討論310
參考文獻311
第11章獸藥生態(tài)毒性評價316
11.1環(huán)境中獸藥的污染狀況317
11.1.1獸藥進入環(huán)境中的途徑及種類317
11.1.2獸藥在環(huán)境中的污染狀況320
11.2獸藥環(huán)境風險評價的基本原則與要求323
11.2.1我國對獸藥開展環(huán)境風險評估的基本概況323
11.2.2獸藥環(huán)境風險評價的基本原則324
11.2.3獸藥環(huán)境風險評價的基本內容與研究方法325
11.2.4環(huán)境影響的評估指標與數(shù)據(jù)處理332
11.2.5獸藥環(huán)境安全性評價相關法規(guī)333
11.3獸藥的環(huán)境行為340
11.3.1獸藥在環(huán)境中的吸附與遷移340
11.3.2獸藥在環(huán)境中的降解與蓄積342
11.4獸藥的環(huán)境生態(tài)毒性效應345
11.4.1獸藥對土壤環(huán)境的毒性效應345
11.4.2獸藥對水生環(huán)境的毒性效應348
參考文獻350
第12章獸用生物制品的安全性和有效性評價356
12.1引言357
12.2獸用生物制品的安全性評價357
12.2.1實驗室安全性試驗357
12.2.2臨床安全性試驗362
12.2.3成品的安全檢驗363
12.3獸用生物制品的有效性評價364
12.3.1實驗室有效性試驗365
12.3.2臨床有效性試驗367
12.3.3成品的效力檢驗368
參考文獻369
第13章獸藥安全性和有效性評價中的統(tǒng)計學應用370
13.1靶組織殘留消除的統(tǒng)計分析方法371
13.1.1試驗設計371
13.1.2統(tǒng)計分析方法372
13.2棄奶期研究中的統(tǒng)計分析方法376
13.2.1定義及基本原則376
13.2.2試驗設計376
13.2.3樣本的采集377
13.2.4統(tǒng)計分析方法378
13.2.5基于線性回歸的安全劑量法（SCLR）378
13.2.6安全濃度時間法（TTSC）378
13.2.7TTSC方法舉例380
參考文獻384