國外名校名著：定量藥理學應用

第1章 定量藥理學導論——以生理藥代動力學為重點
1.1引言    1
1.2經(jīng)典PK分析    1
1.3PBPK建模    4
1.3.1PBPK的歷史與方法論    4
1.3.2PBPK模型中隔室的數(shù)量    6
1.3.3靶器官    6
1.3.4物質(zhì)轉(zhuǎn)運現(xiàn)象    6
1.3.5PK的時程    8
1.3.6案例研究：超聲成像造影劑的PBPK模型    8
1.3.7PBPK建模中的敏感性分析    11
1.3.8PBPK建模的應用    13
1.4PBPK建模與全身和組織清除率的關(guān)系    14
1.4.1清除率    14
1.4.2建立全身清除率（TBC）與器官清除率之間的一般關(guān)系    16
1.5群體PK    19
1.5.1群體PK模型的構(gòu)建    19
1.5.2協(xié)變量模型    20
1.5.3群體PK模型的應用    22
1.6連續(xù)型效應變量的PD模型    23
1.6.1直接效應模型    23
1.6.2間接效應模型    24
1.7非連續(xù)效應的PD模型    26
1.7.1生存分析    26
1.7.2Logistic回歸    29
1.7.3馬爾可夫鏈    31
1.8疾病進展模型    31
1.9系統(tǒng)藥理學    32
1.10軟件    35
1.11結(jié)論    36
附錄    36
參考文獻    38
第2章 個體化用藥：床邊旁個體暴露和效應信息的整合
2.1引言    47
2.1.1當前的給藥模式    48
2.1.2個體化給藥方案計算系統(tǒng)的定義    49
2.1.3與群體模型的關(guān)系    49
2.2個體預測    50
2.2.1協(xié)變量效應    50
2.2.2基于個體數(shù)據(jù)對模型參數(shù)進行貝葉斯更新    50
2.3個體化給藥方案計算系統(tǒng)    53
2.3.1PK系統(tǒng)案例：英夫利西單抗    53
2.3.2PD系統(tǒng)案例：華法林    55
2.4結(jié)論    57
2.5本章要點    58
參考文獻    58
第3章 定量藥理學在兒科中的應用
3.1引言    61
3.2發(fā)育中兒科人群劑量的考量    62
3.3發(fā)育中兒科人群的時間考量    63
3.4發(fā)育中兒科人群的生理學考量    66
3.5利用成人數(shù)據(jù)（經(jīng)典的“自上而下”方法）    68
3.6依賴于PBPK的計算方法    69
3.7模擬作為設(shè)計、構(gòu)建和分析計劃的工具    72
參考文獻    77
第4章 慢性腎病的定量藥理學應用
4.1引言    81
4.2CKD的背景介紹    82
4.2.1CKD及其五個階段的定義    82
4.2.2CKD的風險因素和結(jié)局    82
4.2.3評估和監(jiān)測腎功能    83
4.2.4了解CKD對化學藥和生物制品暴露和效應的影響    84
4.2.5了解藥物對CKD的影響    85
4.2.6了解藥物對腎臟移植的影響    86
4.3定量藥理學在CKD中的應用    87
4.3.1量化CKD對藥物暴露和效應的影響    88
4.3.2量化透析對藥物暴露的影響    90
4.3.3量化透析對內(nèi)源性物質(zhì)的影響    91
4.3.4評估和精確調(diào)整成人和兒科人群的透析治療方案    92
4.3.5描述腎移植患者的暴露-效應關(guān)系    93
4.3.6量化藥物依從性不佳對腎移植的影響    94
4.3.7評估和精確調(diào)整CKD的治療劑量    95
4.3.8完善CKD的藥品說明書    97
4.4定量藥理學在CKD中的機遇    98
4.5總結(jié)    99
參考文獻    99
第5章 基于藥物-疾病模型的糖尿病治療藥物開發(fā)
5.1引言    105
5.2治療干預    106
5.3生物標志物和臨床替代物    106
5.4糖尿病的藥物-疾病模型    108
5.4.1系統(tǒng)藥理學模型    108
5.4.2葡萄糖-胰島素相互作用模型    109
5.4.3葡萄糖-胰島素-胰高血糖素相互作用模型    110
5.4.4時間過程模型——空腹血糖或HbA1c    110
5.4.5間接效應模型——胰島素、葡萄糖和HbA1c    111
5.4.6基于生理的空腹血糖和HbA1c鏈接模型    112
5.4.7疾病進展模型    112
5.4.8用于診斷試驗的模型    112
5.5案例研究：系統(tǒng)藥理學模型    113
5.6藥物-疾病模型的應用    116
5.7本章重點    118
參考文獻    118
第6章 肥胖人群的定量藥理學應用
6.1引言    121
6.2體型指標    122
6.3與肥胖相關(guān)的PK和PD參數(shù)變化的量化    124
6.3.1目的    124
6.3.2方法    124
6.3.3結(jié)果    124
6.3.4討論    137
6.4結(jié)論    139
6.5本章重點    141
參考文獻    142
第7章 心血管安全性管控中的定量藥理學應用
7.1引言    145
7.2CV參數(shù)    148
7.2.1QT間期    148
7.2.2心率    149
7.2.3血壓    149
7.2.4QRS波群    149
7.2.5PR間期    150
7.2.6逐搏變異（每搏量變異）    150
7.2.7心肌收縮力    150
7.3QT間期的建模    150
7.3.1PK/PD模型    150
7.3.2預測人體QT間期風險的臨床前模型    152
7.3.3臨床QT建模    158
7.4心率評估中的定量藥理學    161
7.4.1預測人類心率風險的臨床前模型    161
7.4.2定量藥理學在評估心率的臨床研究中的應用    162
7.5血壓評估中的定量藥理學    163
7.5.1預測人類血壓風險的臨床前模型    163
7.5.2定量藥理學在評估血壓的臨床研究中的應用    163
7.6結(jié)論    164
7.7本章重點    164
參考文獻    165
第8章 細菌感染的定量藥理學應用
8.1引言    176
8.2基于MIC的方法    176
8.2.1體外藥敏試驗    177
8.2.2PK/PD指標    177
8.2.3達標率和臨床折點    178
8.2.4基于MIC的方法的局限性    180
8.2.5抗菌治療中的耐藥性問題    181
8.2.6聯(lián)合治療    181
8.3基于體外時間進程的方法    182
8.3.1時間-殺菌動力學研究    182
8.3.2體外時間-殺菌動力學的PK/PD模型    183
8.3.3Logistic增長模型的改良    183
8.3.4隔室模型示例    185
8.3.5機制模型示例    187
8.3.6聯(lián)合治療模型    190
8.3.7耐藥亞群的模型估計    190
8.3.8包含宿主防御的模型    191
8.3.9將體外模型與PK/PD指數(shù)關(guān)聯(lián)    191
8.4總結(jié)    192
參考文獻    192
第9章 抗病毒感染的定量藥理學應用
9.1引言    199
9.2HIV的PD研究    200
9.3核苷類似物    201
9.4天冬氨酰蛋白酶抑制劑    204
9.5非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑    206
9.6HIV的聯(lián)合治療    208
9.7流感病毒    210
9.7.1金剛烷    210
9.7.2神經(jīng)氨酸酶抑制劑    212
9.8HCV    219
9.9結(jié)論    223
9.10本章重點    223
參考文獻    223
第10章 抗真菌藥物的定量藥理學應用：氟康唑和棘白菌素治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病
10.1引言    227
10.2念珠菌病的臨床表現(xiàn)和微生物學    228
10.3氟康唑和棘白菌素在念珠菌病治療中的藥理學及作用    228
10.4氟康唑和棘白菌素的定量藥理學應用    230
10.4.1氟康唑和棘白菌素的體外藥敏試驗    231
10.4.2在侵襲性念珠菌病動物模型中確定PK/PD的靶值    232
10.4.3PK/PD靶值與臨床研究數(shù)據(jù)的交叉驗證    235
10.5綜合考慮：治療侵襲性念珠菌病的意義    237
10.6氟康唑和棘白菌素未來研究的問題    241
10.7結(jié)論    241
10.8本章重點    241
參考文獻    242
第11章 定量藥理學與結(jié)核病11.1引言    250
11.2結(jié)核病的替代藥物和研究藥物    251
11.3結(jié)核病治療藥物藥理學的詳細闡述    252
11.4抗結(jié)核藥物的PK/PD    258
11.5結(jié)核病治療藥物PK/PD的具體實例    260
11.6利福霉素及其濃度依賴性活性    261
11.7利福霉素PK/PD的具體臨床實例    262
11.8總結(jié)概述    264
11.9TDM和結(jié)核病    265
參考文獻    265
第12章 肺部疾病的定量藥理學應用
12.1引言    269
12.2吸入治療后影響局部肺動力學的因素    269
12.2.1吸入治療的生理學基礎(chǔ)    270
12.2.2吸入藥物的理化性質(zhì)    270
12.2.3患者因素    271
12.3吸入藥物在人體中的過程    271
12.4吸入藥物的PK/PD建模    272
12.4.1影響肺靶向的PK/PD因素    272
12.4.2吸入性糖皮質(zhì)激素給藥后全身副作用的PK/PD模型    275
12.4.3β2受體激動劑的PK/PD建模：肺靶向治療案例    279
12.4.4吸入藥物的PK建模：肺部模型    280
12.5基于生理的藥代動力學肺模型：商業(yè)化軟件    283
12.6總結(jié)    285
附錄    286
參考文獻    289
第13章 骨質(zhì)疏松癥的定量藥理學應用
13.1引言    295
13.2骨質(zhì)疏松癥建模的概述    296
13.2.1骨生理學和病理生理學簡介    296
13.2.2骨生理學指標    297
13.2.3骨質(zhì)疏松癥的治療    298
13.3骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)定量藥理學    299
13.4定量藥理學在骨質(zhì)疏松癥中的應用案例    301
13.4.1基于機制的骨轉(zhuǎn)換標志物和骨密度模型    301
13.4.2有限元分析    305
13.5結(jié)論    308
13.6本章重點    308
參考文獻    309
第14章 精神疾病的定量藥理學應用
14.1引言    314
14.2精神疾病    315
14.2.1焦慮癥    315
14.2.2重度抑郁癥    315
14.2.3精神病    315
14.2.4當前精神疾病治療中存在的問題    315
14.3精神類藥物    317
14.3.1抗焦慮藥    317
14.3.2抗抑郁藥    319
14.3.3抗精神病藥    321
14.4定量藥理學研究方法    322
14.4.1抗焦慮藥的定量藥理學研究    322
14.4.2抗抑郁藥的定量藥理學研究    324
14.4.3抗精神病藥的定量藥理學研究    325
14.5討論和結(jié)論    333
14.5.1目前精神疾病診斷和治療中的問題    333
14.5.2精神疾病的更佳治療    333
14.5.3多學科交叉的方法    338
14.5.4結(jié)論    338
14.6本章重點    338
14.7建議    339
參考文獻    339
第15章 阿爾茨海默病的臨床試驗模擬
15.1引言    347
15.2數(shù)據(jù)的考量    348
15.3ADAS-cog疾病進展模型的綜述    350
15.3.1AD模型的歷史進展    350
15.3.2基于模型的AD文獻薈萃分析    351
15.3.3患者個體水平的模型    352
15.3.4整合薈萃分析法    353
15.4AD模型中結(jié)構(gòu)要素的綜述    353
15.4.1疾病模型    353
15.4.2藥物模型    356
15.4.3文獻水平和患者水平數(shù)據(jù)的薈萃分析整合    357
15.5應用案例    358
15.5.1前瞻性試驗設(shè)計    358
15.5.2回顧性試驗數(shù)據(jù)分析    360
15.6討論和展望    363
15.6.1早期AD：ADAS-cog選擇性亞組評分的選擇和建模    363
15.6.2整合全AD疾病譜中的數(shù)據(jù)：IRT方法    363
15.6.3展望    364
參考文獻    364
第16章 炎癥疾病的定量藥理學應用
16.1引言    367
16.2案例研究    368
16.2.1終止卡那單抗治療RA臨床開發(fā)的決策    368
16.2.2擴大劑量探索研究的規(guī)模和范圍，并應用效益和風險數(shù)據(jù)為Ⅲ期臨床試驗選擇劑量    371
16.2.3批準未在關(guān)鍵注冊試驗中測試的兒科劑量和制劑的決策    373
16.2.4基于內(nèi)部和外部的總體數(shù)據(jù)考察更高劑量的決策    376
16.3總結(jié)    377
參考文獻    380
第17章 皮膚病的定量藥理學應用
17.1引言    384
17.2定量藥理學在藥物開發(fā)早期中的應用    384
17.2.1抗菌藥物開發(fā)的PK/PD靶值    385
17.2.2靶部位的PK/PD    386
17.3群體藥代動力學    387
17.4暴露-效應(E-R)關(guān)系    388
17.4.1應用E-R分析了解患者特異性因素對銀屑病藥物療效的影響    388
17.4.2促進關(guān)于Ⅲ期臨床試驗的劑量決策    391
17.5整合不同來源的信息    392
17.5.1薈萃分析    392
17.5.2基于模型的薈萃分析    393
17.6建立外用皮質(zhì)類固醇的生物等效性    394
17.7總結(jié)    395
參考文獻    396
第18章 疼痛管理的定量藥理學應用
18.1引言    398
18.2急性和慢性疼痛緩解數(shù)據(jù)的模型構(gòu)建    399
18.3固定劑量復方藥物的疼痛緩解的模型構(gòu)建    402
18.4定量藥理學在兒科鎮(zhèn)痛中的應用案例    403
18.5阿片類藥物治療的定量藥理學應用    406
18.5.1濫用風險    406
18.5.2阿片耐受    406
18.6阿片類藥物誘導的呼吸抑制的逆轉(zhuǎn)    408
18.7臨床患者照護中的定量藥理學    409
18.8本章重點    411
參考文獻    411
第19章 高脂血癥的定量藥理學應用
19.1引言    415
19.2脂質(zhì)代謝紊亂的生物學概述    416
19.2.1脂蛋白代謝概述    416
19.2.2外源性和內(nèi)源性脂質(zhì)的生成和轉(zhuǎn)運    416
19.2.3膽固醇逆向轉(zhuǎn)運    417
19.3LDL-C與心血管風險之間的聯(lián)系    419
19.4高脂血癥治療的作用機制    419
19.5藥物效應模型    422
19.5.1概述    422
19.5.2Imax模型    422
19.5.3間接效應模型    425
19.5.4前體池間接效應模型    427
19.5.5其他應用    429
19.6結(jié)論    430
19.7本章重點    430
參考文獻    430
附表1 中英文術(shù)語對照表
附表2 中英文藥物名稱對照表
索引1 中文術(shù)語索引
索引2 英文術(shù)語索引