早期藥物開發(fā)：將候選藥物推向臨床

目錄
第1章 早期藥物開發(fā)：將候選化合物推向臨床 1
第一部分 原料藥
第2章 原料藥早期工藝開發(fā)概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工藝開發(fā)概述 9
2.3 從藥物發(fā)現(xiàn)到工藝開發(fā)的過渡 11
2.4 工藝開發(fā)的組織架構(gòu) 13
2.5 工藝研發(fā)設(shè)備 19
2.6 總結(jié) 22
第3章 藥物發(fā)現(xiàn)向藥物開發(fā)的過渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前藥物發(fā)現(xiàn)向藥物開發(fā)的過渡 25
3.3 20世紀(jì)80年代藥物發(fā)現(xiàn)向藥物開發(fā)的過渡 27
3.4 20世紀(jì)90年代藥物發(fā)現(xiàn)向藥物開發(fā)的過渡 27
3.5 目前在BMS的實(shí)踐 33
3.6 在小型生物技術(shù)公司中的應(yīng)用 36
3.7 在CRO中的應(yīng)用 37
3.8 總結(jié) 38
第4章 原料藥成本：從藥物發(fā)現(xiàn)到早期開發(fā) 41
4.1 引言 41
4.2 研究階段 41
4.3 合成路線轉(zhuǎn)化和擴(kuò)展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制備色譜法在內(nèi)的替代路線和技術(shù)的持續(xù)評估 44
4.6 初始產(chǎn)品成本預(yù)測 46
4.7 產(chǎn)品成本與集中生產(chǎn)時(shí)間周期 47
4.8 合成路線的轉(zhuǎn)化和放大：策略選擇 47
4.9 準(zhǔn)備產(chǎn)品成本估算 48
4.10 附加花費(fèi) 54
4.11 長期考慮 57
4.12 總結(jié) 58
第5章 工藝開發(fā)新技術(shù) 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化學(xué) 63
5.3 化學(xué)催化 74
5.4 連續(xù)化學(xué) 84
5.5 總結(jié) 91
第6章 有關(guān)沃替西汀和早期藥物研發(fā)層面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代謝產(chǎn)物 108
6.4 總結(jié) 113
第7章 HCV化療藥物4′-疊氮基-2′β-甲基-2′-脫氧胞嘧啶及其前藥的合成工藝開發(fā) 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脫氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路線 121
7.3 脫水和碘疊氮化反應(yīng)步驟 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固態(tài)選擇 129
7.7 工藝安全 130
7.8 雜質(zhì)研究策略 131
7.9 總結(jié) 133
第二部分 藥物產(chǎn)品
第8章 溶解性與滲透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 滲透性 146
8.4 溶解度-滲透性相互作用 151
8.5 總結(jié) 153
第9章 原料藥的固態(tài)性質(zhì) 164
9.1 引言 164
9.2 非晶態(tài)和晶態(tài)：基本概念 165
9.3 原料藥的物理性質(zhì) 173
9.4 總結(jié) 178
第10章 鹽和共晶的篩選 184
10.1 引言 184
10.2 篩選 185
10.3 鹽/共晶的選擇 195
10.4 放大 198
10.5 制劑注意事項(xiàng) 200
10.6 法規(guī)方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 總結(jié) 207
第11章 降低粒徑：從微米級到納米級 217
11.1 粒徑的戰(zhàn)略計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管控 217
11.2 粒徑降低技術(shù) 218
11.3 粒徑分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒徑 230
11.5 早期藥物開發(fā)中基于降低粒徑的制劑方法 233
11.6 上市藥物制成納米級晶體顆粒的優(yōu)勢 235
11.7 納米級晶體顆粒的展望 237
11.8 總結(jié) 239
第12章 早期藥物開發(fā)——從候選藥物到臨床試驗(yàn) 244
12.1 臨床前制劑的選擇 244
12.2 首次人體試驗(yàn)的制劑選擇 250
12.3 總結(jié) 261
第13章 臨床前研究藥物納米混懸劑制備實(shí)用指南及體內(nèi)案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根據(jù)化合物性質(zhì)和研究類型選擇合適的制劑類型 268
13.3 微米混懸劑 270
13.4 納米混懸劑 271
13.5 制備方法 273
13.6 確定體內(nèi)劑量和給藥途徑之前的其他表征和考慮因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 總結(jié) 286
第三部分 藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)
第14章 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的推理整合及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 對靶點(diǎn)生物學(xué)的認(rèn)識(shí) 295
14.3 濃度-響應(yīng)關(guān)系和時(shí)間延遲 298
14.4 濃度和響應(yīng)之間的實(shí)時(shí)差異 304
14.5 轉(zhuǎn)化背景和選項(xiàng) 308
14.6 跨學(xué)科交流 310
14.7 總結(jié) 314
第15章 人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的預(yù)測 317
15.1 引言 317
15.2 人體藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測 318
15.3 人體PK/PD預(yù)測 331
15.4 劑量預(yù)測 336
15.5 PK和PK/PD預(yù)測中不確定性的預(yù)估與傳輸 338
15.6 未來展望 338
第16章 小分子靶向抗癌藥物的轉(zhuǎn)化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制劑克唑替尼和勞拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 腫瘤學(xué)的轉(zhuǎn)化藥理學(xué) 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：勞拉替尼 359
16.6 總結(jié) 365
第17章 定量和轉(zhuǎn)化建模在藥物發(fā)現(xiàn)和早期開發(fā)決策中的應(yīng)用 373
17.1 引言 373
17.2 神經(jīng)科學(xué)：預(yù)測新靶點(diǎn)的臨床有效暴露量和劑量方案 376
17.3 糖尿病：利用平臺(tái)方法在臨床先導(dǎo)化合物和候補(bǔ)化合物之間進(jìn)行雙向轉(zhuǎn)化和知識(shí)整合 379
17.4 抗菌藥：半機(jī)械轉(zhuǎn)化PK/PD模型用于指導(dǎo)藥物聯(lián)用臨床試驗(yàn)中的最佳劑量選擇 384
17.5 抗炎：根據(jù)與競爭對手候選藥物的潛在差異性對比盡早制定決策 389
17.6 總結(jié) 390
第四部分 毒理學(xué)
第18章 臨床前毒理學(xué)評價(jià) 399
18.1 概述 399
18.2 結(jié)論 413
第19章 非臨床安全藥理學(xué) 421
19.1 引言 421
19.2 歷史背景 422
19.3 監(jiān)管框架 422
19.4 在藥物發(fā)現(xiàn)和候選藥物選擇中的作用 423
19.5 首次人體研究的準(zhǔn)備 425
19.6 從非臨床安全藥理學(xué)到臨床的轉(zhuǎn)化 432
19.7 未來方向和當(dāng)前討論 433
19.8 總結(jié) 434
第20章 計(jì)算預(yù)測毒理學(xué) 438
20.1 引言 438
20.2 預(yù)測毒理學(xué) 439
20.3 預(yù)測建模 440
20.4 行業(yè)觀點(diǎn) 445
20.5 監(jiān)管觀點(diǎn) 452
20.6 總結(jié) 454
第21章 先導(dǎo)優(yōu)化中的基因毒性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對：PDE10A抑制劑案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先導(dǎo)化合物優(yōu)化項(xiàng)目：尋找PDE10A抑制劑 462
21.3 基于轉(zhuǎn)錄分析的多重藥理作用捕獲 463
21.4 基于高內(nèi)涵成像的獨(dú)立確認(rèn) 464
21.5 基于體外微核試驗(yàn)的轉(zhuǎn)錄特征驗(yàn)證 468
21.6 數(shù)據(jù)的整合 469
21.7 潛在的構(gòu)效關(guān)系假說 470
21.8 總結(jié) 471
第22章 藥物臨床前開發(fā)的安全性和DMPK特性的綜合優(yōu)化：S1P1激動(dòng)劑的研發(fā)歷程 478
22.1 S1P1激動(dòng)劑先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方案簡介 478
22.2 盡早關(guān)注臨床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烴受體激活情況的觀察 482
22.4 非嚙齒動(dòng)物中的CYP 1A自身誘導(dǎo) 483
22.5 芳香烴受體的生物學(xué)特性及其功能簡介 484
22.6 AhR結(jié)合和CYP1A誘導(dǎo)在藥物研發(fā)中的注意事項(xiàng) 486
22.7 數(shù)據(jù)反饋：先導(dǎo)化合物優(yōu)化中的戰(zhàn)略調(diào)整 487
22.8 反復(fù)實(shí)驗(yàn)確定候選藥物分子 492
22.9 人體AhR激動(dòng)劑試驗(yàn) 494
22.10 通過S1P受體選擇性將心血管風(fēng)險(xiǎn)降至最低 495
22.11 劑量定位是先導(dǎo)化合物優(yōu)化的重點(diǎn) 496
22.12 多個(gè)候選藥物的開發(fā) 497
22.13 總結(jié) 497
第23章 從TRAIL到ONC201：癌癥選擇性相關(guān)通路靶向藥物開發(fā)中安全性獲益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是臨床試驗(yàn)失敗的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解決安全性問題：針對腫瘤特異性通路 502
23.3 最大限度提高療效并降低毒性 505
23.4 利用臨床前動(dòng)物研究預(yù)測臨床表現(xiàn) 507
23.5 將體內(nèi)、體外研究經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于臨床試驗(yàn) 509
23.6 總結(jié) 509
第五部分 知識(shí)產(chǎn)權(quán)
第24章 早期藥物開發(fā)相關(guān)的專利法 519
24.1 引言 519
24.2 專利保護(hù)概述 519
24.3 專利保護(hù)的要求 521
24.4 專利侵權(quán) 524
24.5 藥物研發(fā)概況 525
24.6 延長藥品的生命周期 526
24.7 總結(jié) 532
第25章 專利保護(hù)策略 534
25.1 專利保護(hù)的效益 534
25.2 可專利性的要求 535
25.3 專利組合的重要性 537
25.4 專利組合的規(guī)劃 539
25.5 專利申請的時(shí)間安排 543
25.6 專利申請的開展 545
25.7 通過其他申請擴(kuò)大專利的覆蓋范圍 547
25.8 授權(quán)專利的修改 549
25.9 總結(jié) 551
第26章 知識(shí)產(chǎn)權(quán)：從仿制藥和創(chuàng)新藥的角度審視專利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保護(hù)品牌藥物的市場獨(dú)占權(quán) 552
26.3 專利懸崖 555
26.4 專利挑戰(zhàn)（第Ⅳ段）問題 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制藥公司的目標(biāo) 561
26.7 創(chuàng)新藥公司采用的策略 562
26.8 仿制藥公司的策略 568
26.9 總結(jié) 571
第27章 藥物合作開發(fā)中的專利注意事項(xiàng) 573
27.1 引言 573
27.2 什么是知識(shí)產(chǎn)權(quán) 574
27.3 合作研究開展之前 576
27.4 合作研究結(jié)束后的相關(guān)問題及專利問題 589
27.5 合作關(guān)系終止（倒閉或關(guān)系破裂）591
27.6 總結(jié) 592