創(chuàng)新藥物代謝和藥動學研究

目錄
叢書序
前言
**章中國創(chuàng)新藥物研發(fā)1
**節(jié)中國新藥研發(fā)簡述1
一、中國制藥工業(yè)的歷史機遇1
二、近年來取得的成果1
三、回顧與展望2
第二節(jié)青蒿素類藥物的藥代動力學研究歷程3
一、上市獲批歷程3
二、藥物代謝與藥動學研究的進展4
三、回顧與展望6
第三節(jié)藥物代謝與藥動學在新藥研發(fā)中的應用7
一、體外試驗7
二、動物體內(nèi)試驗8
三、人體內(nèi)試驗9
第二章藥物代謝與藥動學簡述15
**節(jié)藥物的吸收15
一、溶解狀態(tài)藥物的吸收15
二、固體劑型藥物的吸收18
三、生理因素對藥物吸收的影響19
四、藥動學的基本概念20
第二節(jié)生物膜與藥物的分布21
一、生物膜21
二、藥物的轉運過程22
三、藥物的分布25
第三節(jié)藥物的消除26
一、消除過程26
二、清除率27
三、肝清除率28
四、腎清除率30
五、藥動學參數(shù)的相互關聯(lián)性32
六、生理因素對藥物消除的影響32
第四節(jié)藥物的生物轉化反應33
一、烷烴34
二、烯烴、炔烴和芳香烴34
三、胺類36
四、醇類和酚類38
五、醚類、醛類與酮類40
六、酯類和酰胺41
七、羧酸41
第三章藥代動力學研究相關的技術指導原則43
**節(jié)體外試驗43
一、概述43
二、藥物代謝酶44
三、藥物轉運體44
第二節(jié)動物藥代動力學試驗44
一、概述44
二、基本原則45
三、試驗設計45
四、研究內(nèi)容45
五、試驗結果與評價47
第三節(jié)臨床藥代動力學試驗48
一、概述48
二、生物樣品分析方法48
三、健康志愿者的藥代動力學研究49
四、目標適應證患者的藥代動力學研究51
五、特殊人群的藥代動力學研究51
六、綜合評價52
第四節(jié)藥物藥物相互作用研究53
一、概述54
二、體外試驗56
三、臨床試驗57
第五節(jié)代謝物安全性評價58
一、概述58
二、一般方法58
第四章藥物代謝體外試驗61
**節(jié)代謝種屬差異61
一、代謝酶的種屬差異61
二、代謝體系的選擇與代謝產(chǎn)物的鑒定63
三、安全性評價的動物選擇64
四、代謝物的安全性評價64
第二節(jié)細胞滲透性65
一、Caco-2細胞單層法66
二、MDCK細胞單層法66
三、細胞單層法的評價標準66
第三節(jié)基于代謝酶的藥物藥物相互作用67
一、代謝酶表型鑒定68
二、代謝酶抑制69
三、代謝酶誘導71
第四節(jié)基于轉運體的藥物藥物相互作用73
一、體外評價系統(tǒng)73
二、轉運體表型鑒定74
三、轉運體抑制75
第五節(jié)血漿蛋白結合率76
第五章動物試驗設計與實施79
**節(jié)吸收與藥動學試驗79
一、藥動學試驗設計考慮因素79
二、動物藥動學研究制劑方案82
三、其他藥動學早期評價策略83
第二節(jié)藥物組織分布、代謝和排泄試驗84
一、概述84
二、動物試驗實施85
第三節(jié)生理藥動學模型的應用87
一、生理藥動學模型的定義87
二、PBPK模型的歷史與現(xiàn)狀88
第六章臨床藥動學試驗設計與實施94
**節(jié)早期臨床藥理學研究94
一、人體耐受性試驗94
二、單次給藥的人體藥代動力學研究98
三、多次給藥的人體藥代動力學研究100
四、食物影響藥動學試驗101
五、早期臨床藥理學試驗設計實例102
第二節(jié)特殊人群的藥動學104
一、肝功能損害患者的藥代動力學研究104
二、腎功能損害患者的藥代動力學研究106
三、老年人群的藥代動力學研究109
四、兒科人群的藥代動力學研究110
第三節(jié)藥物的藥動學相互作用111
一、藥物藥物相互作用臨床研究的類型112
二、藥物藥物相互作用研究的設計113
三、CYP與轉運體介導的藥物藥物相互作用研究117
第七章藥物代謝產(chǎn)物鑒定123
**節(jié)概述123
第二節(jié)基于HRMS的數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)挖掘技術124
一、質譜掃描方式124
二、質量虧損過濾129
三、背景扣除130
四、同位素過濾131
第三節(jié)用于代謝產(chǎn)物鑒定的其他技術131
一、氫/氘交換131
二、H182O實驗132
三、水解反應133
四、化學衍生化133
五、穩(wěn)定同位素標記135
六、代謝產(chǎn)物對照品制備135
七、核磁共振135
第四節(jié)高分辨質譜在藥物代謝產(chǎn)物鑒定研究中的應用136
一、高分辨質譜開展代謝產(chǎn)物鑒定研究的基本流程136
二、反應性代謝產(chǎn)物的鑒定137
第八章生物樣品定量分析141
**節(jié)分析方法的建立和驗證141
一、分析方法的建立141
二、分析方法的驗證145
三、已測樣品再分析149
第二節(jié)LCMS/MS應用舉例150
一、固相萃取柱上衍生化法用于人血漿中米諾膦酸分析150
二、固相萃取法應用于人血漿中伊立替康及其主要代謝物分析153
第三節(jié)藥動學計算與實驗室信息管理155
一、藥動學計算155
二、實驗室信息管理158
第九章放射性同位素標記藥物代謝研究163
**節(jié)概述163
一、放射性示蹤技術的重要特征163
二、放射性同位素標記藥物在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的優(yōu)勢163
三、放射性同位素標記藥物常用的同位素164
四、放射性檢測方法165
第二節(jié)在體外代謝研究中的應用166
一、在體外酶代謝中的應用166
二、在血漿蛋白結合率研究中的應用167
三、在種屬比較研究中的應用167
四、在藥物毒性（不良反應）機制研究中的應用168
第三節(jié)在動物體內(nèi)代謝研究中的應用168
一、吸收與分布168
二、排泄170
第四節(jié)在代謝物鑒定中的應用171
第五節(jié)人體放射性代謝試驗準備和實施173
一、人體有效輻射劑量的估算173
二、人體放射性代謝試驗的前準備174
三、放射性試驗藥物的準備與管理174
四、人體放射性試驗的開展175
五、放射性生物樣品的分析177
第十章靶向抗腫瘤藥物181
**節(jié)?？颂婺?81
一、背景概述181
二、研究項目與結果182
三、結論188
第二節(jié)阿帕替尼188
一、背景概述188
二、研究項目與結果189
三、結論200
第三節(jié)吡咯替尼200
一、背景概述200
二、研究項目與結果201
三、結論208
第四節(jié)氟馬替尼209
一、背景概述209
二、研究項目與結果209
三、結論215
第五節(jié)法米替尼215
一、背景概述215
二、研究項目與結果216
三、結論225
第六節(jié)伏美替尼225
一、背景概述225
二、研究項目與結果226
三、結論233
第七節(jié)艾力替尼234
一、背景概述234
二、研究項目與結果234
三、結論242
第十一章抗菌和抗病毒藥物246
**節(jié)嗎啉硝唑247
一、背景概述247
二、研究項目與結果247
三、結論263
第二節(jié)奈諾沙星264
一、背景概述264
二、研究項目與結果264
三、結論269
第三節(jié)可利霉素270
一、背景概述270
二、研究項目與結果270
三、結論280
第四節(jié)康替唑胺281
一、背景概述281
二、研究項目與結果281
三、結論286
第五節(jié)莫非賽定286
一、背景概述286
二、研究項目與結果287
三、結論297
第十二章天然藥物301
**節(jié)魚腥草素301
一、背景概述301
二、研究項目與結果302
三、結論306
第二節(jié)雷公藤甲素和雷騰舒307
一、背景概述307
二、研究項目與結果308
三、結論317
第三節(jié)綠原酸317
一、背景概述317
二、研究項目與結果318
三、結論324
第四節(jié)燈盞乙素324
一、背景概述324
二、研究項目與結果325
三、結論332
第五節(jié)連翹苷332
一、背景概述332
二、研究項目與結果333
三、結論339
第六節(jié)丁苯酞339
一、背景概述339
二、研究項目與結果340
三、結論348
第十三章其他類別藥物352
**節(jié)艾瑞昔布353
一、背景概述353
二、研究項目與結果353
三、結論359
第二節(jié)維卡格雷359
一、背景概述359
二、研究項目與結果360
三、結論369
第三節(jié)TPN729369
一、背景概述369
二、研究項目與結果370
三、結論378
第四節(jié)艾諾賽特378
一、背景概述378
二、研究項目與結果379
三、結論385
第五節(jié)恒格列凈385
一、背景概述385
二、研究項目與結果385
三、結論390
第六節(jié)SHR1222391
一、背景概述391
二、研究項目與結果391
三、結論396