實用注射劑制備技術(shù)

第一章 緒論 1
第一節(jié)概述1
一、注射劑的概念1
二、注射劑的起源和發(fā)展1
三、注射劑的給藥途徑3
四、注射劑的特點和質(zhì)量要求3
第二節(jié)注射劑的分類5
一、按分散系統(tǒng)分類5
二、按制備工藝分類5
三、按給藥部位分類5
四、按安全性分類6
第三節(jié)法定計量單位6
一、相對分子質(zhì)量和摩爾質(zhì)量6
二、溶液組成的標(biāo)度7
三、黏度9
四、光密度9
五、流量與流速10
第四節(jié)pH10
一、pH標(biāo)度的定義10
二、pH的測定原理11
三、pH對注射液穩(wěn)定性的影響12
第五節(jié)滲透壓力13
一、滲透壓力的基本概念13
二、滲透壓力與滲透濃度13
三、等滲標(biāo)度的判定14
四、等滲與等張14
第六節(jié)熱原15
一、熱原的組成16
二、熱原的性質(zhì)17
三、熱原的作用18
四、熱原的污染途徑和除去方法19

第二章 滅菌法 21
第一節(jié)概述21
一、滅菌與無菌21
二、滅菌可靠性參數(shù)F0與F21
第二節(jié)物理滅菌法28
一、煮沸滅菌28
二、流通蒸汽滅菌29
三、巴斯德滅菌29
四、熱壓滅菌29
五、紫外線滅菌31
六、輻射滅菌34
七、微波滅菌法35
八、干熱滅菌36
九、過濾除菌法37
第三節(jié)化學(xué)滅菌法39
一、氣體滅菌39
二、化學(xué)藥物滅菌41
第四節(jié)無菌操作法41
一、無菌操作室的滅菌41
二、無菌操作42

第三章 空氣凈化技術(shù) 44
第一節(jié)概述44
一、通風(fēng)44
二、空氣調(diào)節(jié)45
三、空氣凈化48
第二節(jié)室內(nèi)空氣的凈化標(biāo)準(zhǔn)與測定方法48
一、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)48
二、潔凈室內(nèi)含塵量及微生物的測定方法53
第三節(jié)空氣過濾54
一、空氣過濾機理與影響因素54
二、空氣過濾器與過濾器特性55
第四節(jié)潔凈室的設(shè)計59
一、潔凈室的布置59
二、潔凈室的建筑要求61
三、潔凈室對人、物凈化要求62
四、潔凈室的空氣凈化系統(tǒng)63

第四章 注射劑GMP要求及認(rèn)證 73
第一節(jié)原則73
第二節(jié)廠房74
一、選址74
二、布局74
三、車間設(shè)計74
四、車間平面布置76
五、人員和物料的凈化76
第三節(jié)設(shè)備79
一、傳動設(shè)備79
二、管道79
三、給水排水裝置79
四、注射劑生產(chǎn)車間 (室) 的常用設(shè)備80
第四節(jié)人員80
一、培訓(xùn)內(nèi)容80
二、培訓(xùn)考核81
三、培訓(xùn)管理82
第五節(jié)生產(chǎn)管理82
一、配制工序82
二、洗滌與干燥工序83
三、灌封83
四、滅菌工序83
五、燈檢工序83
六、印字（貼簽）、包裝84
第六節(jié)質(zhì)量管理84
一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)84
二、質(zhì)量檢驗84
三、質(zhì)量控制85
四、實驗動物管理86
第七節(jié)注射劑的生產(chǎn)驗證87
一、驗證的內(nèi)涵88
二、計量儀器的校準(zhǔn)與檢驗方法的驗證89
三、廠房與設(shè)施驗證99
四、設(shè)備驗證104
五、生產(chǎn)工藝驗證107
六、注射劑滅菌工藝及其驗證108
七、再驗證120
八、回顧性再驗證121
九、產(chǎn)品驗證與驗證文件121
十、注射劑驗證應(yīng)注意的一些問題121

第五章 注射劑的溶劑與附加劑 122
第一節(jié)工藝用水122
一、原水的預(yù)處理122
二、制藥用水的制備125
三、制藥用水的污染及控制144
四、制藥用水的輸送與貯存145
五、制藥用水的質(zhì)量要求146
六、制藥用水的檢驗149
七、制藥用水的管理166
第二節(jié)注射劑的非水溶劑166
一、油性溶劑167
二、水溶性非水溶劑168
第三節(jié)注射劑的附加劑170
一、增加主藥化學(xué)穩(wěn)定性的附加劑171
二、增加注射劑物理穩(wěn)定性的附加劑173
三、增加主藥溶解度的附加劑173
四、抑制微生物生長的附加劑175
五、增加機體適應(yīng)性的附加劑175

第六章 過濾 177
第一節(jié)概述177
一、過濾方式178
二、過濾速度179
第二節(jié)過濾介質(zhì)和助濾劑181
一、過濾介質(zhì)181
二、助濾劑185
第三節(jié)過濾器和過濾裝置187
一、過濾器的種類和選擇187
二、過濾裝置193

第七章 注射劑的制備工藝 196
第一節(jié)注射劑生產(chǎn)工藝流程196
一、制水流程196
二、容器的洗滌流程196
三、注射劑的制備流程197
第二節(jié)注射劑原輔料及包裝材料的質(zhì)量要求197
一、原輔料的質(zhì)量要求197
二、包裝材料的質(zhì)量要求198
第三節(jié)注射劑容器的洗滌及處理201
一、注射劑容器的種類201
二、玻璃安瓿的洗滌及處理203
三、塑料安瓿的洗滌及處理205
第四節(jié)注射劑的配制與過濾205
一、注射劑的配制205
二、注射劑的過濾207
第五節(jié)注射劑的灌封與滅菌207
一、注射劑的灌封要求207
二、注射劑的灌封208
三、注射劑的滅菌210
四、注射劑的檢漏210
五、注射劑的燈檢211
六、注射劑的印字和包裝211
第六節(jié)預(yù)裝藥物注射器211
一、預(yù)裝藥物注射器發(fā)展概況212
二、預(yù)裝藥物注射器的組成部件212
三、預(yù)裝藥物注射器的生產(chǎn)工藝214
第七節(jié)特殊類型注射劑215
一、混懸型注射劑215
二、乳狀液型注射劑216
三、注射用無菌粉末217
第八節(jié)注射劑生產(chǎn)車間的設(shè)計與要求222
一、最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境222
二、非最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境223
三、小容量注射劑的車間設(shè)計224
四、無菌分裝粉針劑的車間設(shè)計225
五、凍干粉針劑的車間設(shè)計225
第九節(jié)中藥注射劑226
一、定義226
二、中藥注射劑的制備226
三、中藥注射劑存在的問題及解決方法229
四、中藥注射劑指紋圖譜231
五、中藥注射劑舉例234

第八章 注射劑的成品檢驗 239
第一節(jié)注射劑灌裝量的標(biāo)度239
一、容量量取法239
二、稱量法240
第二節(jié)注射用無菌粉末裝量差異檢查240
一、檢查法240
二、注意事項240
三、結(jié)果與判定240
第三節(jié)可見異物的檢查241
一、燈檢法241
二、光散射法243
第四節(jié)不溶性微粒檢查法245
一、光阻法245
二、顯微計數(shù)法247
第五節(jié)pH測定249
一、試劑249
二、儀器249
三、步驟249
第六節(jié)滲透質(zhì)量摩爾濃度的測定250
一、儀器250
二、測定250
三、滲透壓計校正用標(biāo)準(zhǔn)溶液制備251
第七節(jié)黏度的測定251
一、毛細管黏度計法251
二、旋轉(zhuǎn)黏度計法254
三、黏度計常數(shù)的測定255
第八節(jié)無菌檢查法256
一、基本原理256
二、抽樣257
三、檢查法258
第九節(jié)熱原與細菌內(nèi)毒素檢查258
一、家兔法檢查熱原259
二、鱟試驗法檢查細菌內(nèi)毒素259
第十節(jié)重金屬檢查法260
第十一節(jié)中草藥注射劑中有關(guān)物質(zhì)檢查262
一、蛋白質(zhì)262
二、鞣質(zhì)262
三、樹脂262
四、草酸鹽262
五、鉀離子263

第九章 注射劑的研發(fā)及進展 264
第一節(jié)注射劑設(shè)計的基本原則264
一、安全性264
二、有效性264
三、質(zhì)量可控性265
四、穩(wěn)定性265
第二節(jié)注射劑處方設(shè)計前的工作265
一、資料收集與文獻檢索265
二、藥物的理化性質(zhì)測定268
第三節(jié)注射劑穩(wěn)定性研究272
一、影響因素試驗272
二、加速試驗273
三、長期試驗274
四、有效期的統(tǒng)計分析275
五、穩(wěn)定性預(yù)測的方法276
第四節(jié)注射劑處方優(yōu)化設(shè)計280
一、析因設(shè)計281
二、正交設(shè)計法281
三、均勻設(shè)計法281
四、星點設(shè)計282
五、單純形優(yōu)化法282
六、Plackett-Burman設(shè)計283
第五節(jié)注射劑處方篩選283
一、藥物的配伍與相容性283
二、合適的滲透質(zhì)量摩爾濃度283
三、pH的擬定283
四、降低含氧量283
五、仿制藥的處方283
第六節(jié)從實驗室研究至中試生產(chǎn)284
一、實驗室研究階段284
二、小量試制階段284
三、中試生產(chǎn)階段284
第七節(jié)藥品的信息設(shè)計285
一、信息設(shè)計的方法285
二、信息設(shè)計的應(yīng)用286
第八節(jié)注射劑的進展286
一、微球注射劑287
二、脂質(zhì)體289
三、納米粒注射劑291
四、亞微乳293
五、聚乙二醇化藥物295
六、凝膠注射劑297
七、新型注射給藥器具297

第十章 注射劑實例與注解 300
一、維生素C注射液300
二、吡拉西坦注射液301
三、法莫替丁注射液302
四、利福霉素鈉注射液303
五、氟康唑注射液304
六、輔酶Q10注射液306
七、尼莫地平注射液307
八、曲安奈德注射液309
九、雙嘧達莫注射液310
十、順鉑注射液311
十一、注射用奧扎格雷312
十二、注射用更昔洛韋313
十三、注射用亮菌甲素314
十四、注射用泮托拉唑鈉316
十五、注射用鹽酸柔紅霉素316
十六、克拉霉素亞微乳注射劑317
十七、前列地爾乳注射液319
十八、醋酸氫化可的松注射液320
十九、注射用卡鉑前體脂質(zhì)體321
二十、注射用硫酸長春新堿脂質(zhì)體322
二十一、葛根素注射液323
二十二、大蒜素亞微乳注射劑324
二十三、鴉膽子油乳注射液325
二十四、紫杉醇微乳注射液326

第十一章 注射劑生產(chǎn)企業(yè)的“三廢”防治 328
第一節(jié)制藥工業(yè)水污染物的排放329
一、國家污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)329
二、制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)329
第二節(jié)廢氣的處理334
一、含懸浮物廢氣334
二、含無機物和有機物廢氣335
第三節(jié)廢渣的處理335
一、綜合利用法335
二、焚燒法336
三、填土法336

附錄 337
附錄一常用酸的相對密度、組成標(biāo)度、物質(zhì)的量濃度337
附錄二各種壓力之間的換算關(guān)系表337
附錄三小容量注射劑的GMP驗證337