生物信息學(xué)基礎(chǔ)

第1章生物信息學(xué)引論……………………………………………………………………1
1．1 引言………………………………………………………………………………1
1．1．1生物信息學(xué)概念………………………………………………………1
1．1．2生物分子信息……………………………………………………………2
1．1．3生物信息學(xué)的研究目標和任務(wù)…………………………………………4
1．1.4生物信息學(xué)的研究意義…………………………………………………6
1．2生物信息學(xué)的發(fā)展歷史…………………………………………………………7
1．3人類基因組計劃和基因組信息學(xué)………………………………………………9
1．3．1人類基因組計劃簡介……………………………………………………9
1．3．2人類基因組計劃對生物信息學(xué)的挑戰(zhàn)………………………………13
1．4蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究…………………………………………………16
1．5生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容……………………………………………………18
1．5．1 生物分子數(shù)據(jù)的收集與管理………………………………………18
1．5．2數(shù)據(jù)庫搜索及序列比較………………………………………………19
1．5．3基因組序列分析………………………………………………………20
1．5．4基因表達數(shù)據(jù)的分析與處理……………………………………21
1．5．5蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測………………………………………………………21
1．6生物信息學(xué)所用的方法和技術(shù)………………………………………………23
1．6．1數(shù)學(xué)統(tǒng)計方法…………………………………………………………23
1．6．2動態(tài)規(guī)劃方法…………………………………………………………23
1．6．3機器學(xué)習(xí)與模式識別技術(shù)……………………………………………24
1．6．4數(shù)據(jù)庫技術(shù)及數(shù)據(jù)挖掘………………………………………………25
1．6．5人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)……………………………………………………26
1．6．6專家系統(tǒng)……………………………………………………………27
1．6．7分子模型化技術(shù)……………………………………………………28
1．6．8量子力學(xué)和分子力學(xué)計算…………………………………………29
1．6．9生物分子的計算機模擬…………………………………………29
1．6．10 特網(wǎng)(internet)技術(shù)………………………………………………31
1．7生物信息學(xué)目前的發(fā)展概況……………………………………………………31
問題與練習(xí)……………………………………………………………………………35
參考文獻……………………………………………………………………………35
第2章生物信息學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)………………………………………………………40
2．1細胞………………………………………………………………………………40
2．2蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能……………………………………………………………42
2．2．1蛋白質(zhì)的功能…………………………………………………………42
2．2．2蛋白質(zhì)的分子組成……………………………………………………43
2．2．3蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次………………………………………………44
2．2．4蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系……………………………………………50
2．3 遺傳信息載體一dna………………………………………………………51
2．3．1核苷酸………………………………………………………………52
2．3．2 dna的結(jié)構(gòu)………………………………………………………53
2．4分子生物學(xué)中心法則……………………………………………………………55
2．4．1 dna的復(fù)制……………………………………………………………55
2．4．2轉(zhuǎn)錄……………………………………………………………………56
2．4．3翻譯…………………………………………………………………57
2．4．4 mrna的反轉(zhuǎn)錄與cdna……………………………………………59
2．4．5對遺傳信息流的再認識…………………………………………60
2．5基因組結(jié)構(gòu)………………………………………………………………………60
2．5．1染色體結(jié)構(gòu)…………………………………………………………60
2．5．2基因…………………………………………………………………62
2．5．3原核生物基因組…………………………………………………63
2．5．4真核生物基因組………………………………………………………64
2．6基因表達調(diào)控…………………………………………………………………69
2．6．1基因表達調(diào)控的層次……………………………69
2．6．2原核基因調(diào)控…………………………………………………………70
2．6．3真核基因調(diào)控…………………………………………………………70
2．7新生肽鏈的折疊…………………………………………………………………71
2．7．1新生肽鏈的加工……………………………………………………72
2．7．2新生肽鏈的折疊………………………………………………………72
2．7．3蛋白質(zhì)折疊的一般規(guī)律……………………………………………72
2．7．4幫助新生肽鏈折疊的生物大分子……………………………………73
2．7．5蛋白質(zhì)構(gòu)象病問題……………………………………………………74
2．8生物大分子結(jié)構(gòu)的測定……………………………………………74
2．8．1 x射線衍射結(jié)構(gòu)分析………………………．…………………………74
2．8．2核磁共振結(jié)構(gòu)分析…………………………………………………76
2．9分子生物學(xué)工具……………………………77
問題與練習(xí)…………………………………………………79
參考文獻………………………………………………………………………………79
第3章序列比較…………………………………………………………………………81
3．1序列的相似性……………………………………………………………………81
3．1．1字母表和序列…………………………………………………………82
3．1．2 編輯距離……………………………………………………………83
3．1．3通過點矩陣分析兩條序列的相似之處………………………………84
3．1．4 序列的兩兩比對…………………………………………………86
3．1．5用于序列相似性的打分矩陣…………………………………………87
3．2兩兩比對算法……………………………………………………………………92
3．2．1序列兩兩比對基本算法………………………………………………93
3．2．2子序列與完整序列的比對……………………………………………96
3．2．3尋找最大的相似子序列………………………………………………97
3．2．4準全局序列比對………………………………………………………98
3．2．5關(guān)于連續(xù)空位的問題…………………………………………………99
3．2．6比較相似序列…………………………………………………………102
3．2．7 比對的統(tǒng)計學(xué)顯著性…………………………………………………103
3．3序列多重比對…………………………………………104
3．3．1 sp模型………………………………………………………………105
3．3．2多重比對的動態(tài)規(guī)劃算法……………………………………………107
3．3．3優(yōu)化計算方法……………………………110
3．3．4星形比對………………………………………………………………112
3．3．5樹形比對……………………………………………………………114
3．3．6其他多重序列比對算法………………………………………………115
3．3．7統(tǒng)計特征分析……………………………………………………115
3．4 dna片段組裝………………………………………………………………116
3．4．1片段組裝問題………………………………………………………117
3．4．2序列片段組裝模型……………………………………………………119
3．4．3序列片段覆蓋圖………………………………………………………121
3．4．4貪婪算法………………………………………………………………123
3．4．5非循環(huán)圖拓撲排序法…………………………………………………124
問題與練習(xí)……………………………………………………………………125
參考文獻…………………………………………………126
第4章生物分子數(shù)據(jù)庫…………………………………………………………………130
4．1 引言……………………………………………………………………………130
4．2核酸序列數(shù)據(jù)庫………………………………………………………………131
4．2．1 genbank／embl-bank／ddbj …………………………………131
4．2．2基因組數(shù)據(jù)庫…………………………………………………………136
4．2．3表達序列標記數(shù)據(jù)庫dbest………………………………………137
4．2．4序列標記位點數(shù)據(jù)庫dbsts………………………………………138
4．2．5面向基因聚類數(shù)據(jù)庫unigene……………………………………138
4．3蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫…………………………………………………………138
4．3．1 pir……………………………………………………………………138
4．3．2 swiss—prot………………………………………………………140
4．3．3 trembl…………………………………………………………141
4．4生物大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫………………………………………………………142
4．4．1 pdb …………………………………………………………………142
4．4．2 mmdb………………………………………………………………142
4．5其他生物分子數(shù)據(jù)庫…………………………………………………………143
4．5．1單堿基多態(tài)性數(shù)據(jù)庫dbsnp………………………………………144
4．5．2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫scop……………………………………144
4．5．3蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫dssp………………………………………145
4．5．4蛋白質(zhì)同源序列比對數(shù)據(jù)庫hssp ………………………………146
4．5．5 序列模式數(shù)據(jù)庫prosite……………………………………147
4．5．6 蛋白質(zhì)指紋數(shù)據(jù)庫prints ………………………………………147
4．5．7人類遺傳數(shù)據(jù)庫omim……………………………………………147
4．5．8 基因啟動子數(shù)據(jù)庫epd……………………………………………148
4．5．9轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域數(shù)據(jù)庫trrd………………………………………148
4．5．10 轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫transfac……………………………………149
4．5．11基因本體數(shù)據(jù)庫go………………………………………………149
4．5．12 生物、醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫pubmed ………………………………149
4．5．13 目錄數(shù)據(jù)庫dbcat………………………………………………149
4．6數(shù)據(jù)庫搜索……………………………………………………………………150
4．6．1 fasta…………………………………………………………………151
4．6．2 blast………………………………………………………………154
4．6．3 vast ………………………………………………………………158
4．7數(shù)據(jù)庫集成……………………………………………………………………159
4．7．1 entrez ………………………………………………………………160
4．7．2 srs…………………………………………………………………161
4．7．3 expasy………………………………………………………………162
問題與練習(xí)……………………………………………………………………………162
參考文獻………………………………………………………………………………163
第5章基因組信息分析…………………………………………………………………168
5．1關(guān)于遺傳語言……………………………………………………………168
5．1．1 基因組dna的奧秘…………………………………………………168
5．1．2探索遺傳語言…………………………………………………………171
5．1．3關(guān)于生物復(fù)雜性………………………………………………………172
5．1．4基因組學(xué)研究帶來的希望…………………………………………172
5．2原核基因組特點………………………………………………………………173
5．2．1長開放閱讀框…………………………………………………………173
5．2．2高基因密度……………………………………………………………173
5．2．3簡單的基因結(jié)構(gòu)………………………………………………………173
5．2．4原核基因組中的gc含量……………………………………………174
5．3真核基因組特點………………………………………………………………174
5．3．1基因組規(guī)?！?74
5．3．2 巨大的非編碼序列……………………………………………………174
5．3．3復(fù)雜的基因結(jié)構(gòu)………………………………………………………174
5．3．4復(fù)雜的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式……………………………………………175
5．3．5可變剪接………………………………………………………………175
5．3．6 cpg島………………………………………………………………176
5．3．7等值區(qū)……………………………………………………………176
5．3．8密碼子使用偏性………………………………………………………177
5．4基因組序列分析………………………………………………………………177
5．4．1基因組序列分析步驟和分析結(jié)果評價………………………………177
5．4．2核苷酸關(guān)聯(lián)分析……………………………………………………179
5．5基因識別方法…………………………………………………………………181
5．5．1 最長orfs法……………………………………………………181
5．5．2基于密碼子出現(xiàn)頻率的預(yù)測方法……………………………………182
5．5．3同源性方法……………………………………………………………184
5．5．4神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法…………………………………………………………185
5．5．5隱馬爾可夫模型法……………………………………………………186
5．5．6模式判別分析法…………………………………………………．…．．198
5．5．7基于動態(tài)規(guī)劃的基因結(jié)構(gòu)預(yù)測方法…………………………………199
5．5．8基于剪切比對的基因識別……………………………………………202
5．5．9其他基因識別方法……………………………………………………202
5．6非編碼區(qū)域分析和調(diào)控元件識別……………………………………………203
5．6．1調(diào)控元件的建模………………………………………………………204
5．6．2調(diào)控元件模式的得分函數(shù)……………………………………………206
5．6．3模式驅(qū)動的調(diào)控元件識別……………………………………………207
5．6．4序列驅(qū)動的調(diào)控元件識別……………………………………………208
問題與練習(xí)…………………………………………215
參考文獻…………………………………………………215
第6章系統(tǒng)發(fā)生分析……………………………………………………………………219
6．1分子系統(tǒng)發(fā)生與系統(tǒng)發(fā)生樹……………………………………………219
6．1．1 分子系統(tǒng)發(fā)生分析………………………219
6．1．2系統(tǒng)發(fā)生樹…………………………………221
6．1．3距離和特征………………………………………222
6．1．4分子系統(tǒng)發(fā)生分析過程……………………………………223
6．2基于距離的系統(tǒng)發(fā)生樹構(gòu)建方法…………………………………………225
6．2．1最小二乘法………………………………………………………225
6．2．2連鎖聚類方法及非加權(quán)分組平均法……………………………226
6．2．3 距離變換法…………………………………一……………．………229
6．2．4鄰近歸并法……………………………………．230
6．3基于特征的系統(tǒng)發(fā)生樹構(gòu)建方法………………………．………………232
6．3．1最大簡約法…………………………………．232
6．3．2快速搜索策略…………………………………235
6．4最大似然法…………………………………………236
6。5系統(tǒng)發(fā)生樹的可靠性…………………………………………………………238
6．5．1 自舉檢驗………………………………．238
6．5．2參數(shù)檢驗………………………………………………………………239
6．6全基因組系統(tǒng)發(fā)生分析……………………．239
6．6．1基于多棵系統(tǒng)發(fā)生樹的方法…………………………………………239
6．6．2基于基因內(nèi)容的方法……………………………240
6．6。3基于蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)的方法……………………………．．…………．240
6．6．4基于基因次序的方法……………………………240
6．6．5基于連接的直向同源蛋白的方法………………．…………………240
6．6．6基于代謝途徑的方法…………………241
問題與練習(xí)…………242
參考文獻……………………………………243
第7章蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測…………………………………………………………………245
7．1 引言………………………………………………………………………245
7．2蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測………………………………………………………249
7．2．1利用的信息及預(yù)測準確性…………………………………………249
7．2．2 chou—fasman方法 ……………………………………………250
7．2．3 gor方法………………………………252
7．2．4基于氨基酸疏水性的預(yù)測方法………………………………………255
7．2．5最鄰近方法……………………………………………………………257
7．2．6人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法…………………………………………………258
7．2．7綜合方法………………………………………………………………261
7．2．8氨基酸殘基之間的距離…………………………………………261
7．3 rna二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測…………………………………………………………262
7．4蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)預(yù)測………………………………………………………263
7．4．1同源模型化方法………………………………………………………264
7．4．2線索化方法(折疊識別方法)…………………………………………266
7．4．3從頭預(yù)測方法…………………………………………………………267
7．4．4預(yù)測方法評價…………………………………………………………272
7．5蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)比較…………………………………………………………273
問題與練習(xí)……………………………………………………………………………275
參考文獻………………………………………………………………………………276
第8章基因表達數(shù)據(jù)分析………………………………………………………………282
8．1基因表達數(shù)據(jù)的獲取…………………………………………………………283
8．1．1 cdna微陣列…………………………………………………………283
8．1．2寡核苷酸芯片…………………………………………………………284
8．1．3基因表達數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)資源……………………………………………285
8．2基因表達數(shù)據(jù)預(yù)處理…………………………………………………………286
8．3基因表達差異的顯著性分析…………………………………………………289
8．3．1倍數(shù)分析………………………………………………………………289
8．3．2 t檢驗…………………………………………………………………29c
8．3．3貝葉斯分析……………………………………………………………291
8．4基因表達譜聚類分析…………………………………………………………292
8．4．1相似性度量函數(shù)………………………………………………………292
8．4．2聚類方法………………………………………………………………294
8．4．3基于模型的聚類方法…………………………………………………298
8．4．4支持向量機……………………………………………………………299
8．4．5聚類結(jié)果的可視化……………………………………………………301
8．4．6聚類結(jié)果的定量評價…………………………………………………303
8．5基因表達數(shù)據(jù)的分類分析……………………………………………………305
8．5．1樸素貝葉斯分類法……………………………………………………305
8．5．2忌一近鄰法………………………………………………………………306
8．5．3其他分類法……………………………………………………………306
8．6 主成分分析pca ……………………………………………………………307
8．7基于基因表達譜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究………………………………………309
8．7．1布爾網(wǎng)絡(luò)模型…………………………………………………………310
8．7．2線性組合模型…………………………………………………………312
8．7．3加權(quán)矩陣模型…………………………………………………………312
8．7．4數(shù)據(jù)整合分析…………………………………………………………313
問題與練習(xí)……………………………………………………………………………314
參考文獻………………………………………………………………………………314
附錄1 常用基本詞匯表…………………………………………………………………320
附錄2生物信息分析工具808………………………………………………………333